MEKANISME DAN OBAT-OBAT ANTIHIPERLIPIDEMIK

Obat-obat antihiperlipidemik (hipolipidemika) adalah golongan obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipida darah yang melebihi ambang batas normal. Lipida darah (lipid plasma) terdiri dari lemak-lemak netral (trigliserida), kolesterol (kolesterin) dan fosfolipida. Karena lipid tidak larut dalam air, zat tersebut dibawa dalam plasma dari jaringan ke jaringan dengan cara terikat pada protein. Lipid yang terikat dengan protein plasma ini disebut lipoprotein. Lipoprotein dikelompokan menjadi 4.

1. Khilomikron
2. Lipoprotein kerapatan (densitas) sangat rendah (VLDL = Very Low Density Lipoprotein), disebut juga pre-b-lipoprotein.
3. Lipoprotein kerapatan rendah (LDL = Low Density Lipoprotein), disebut juga b-lipoprotein.
4. Lipoprotein kerapatan tinggi (HDL = Hight Density Lipoprotein), disebut juga a-lipoprotein.

HDL memiliki prosentase protein lebih banyak dan prosentase lipid lebih sedikit. Fungsinya adalah untuk menghilangkan kolesterol yang tertimbun dari aliran darah dan membawanya ke hati. Karena itu HDL dikatakan mempunyai kerja melindungi terhadap aterosklerosis (pengerasan, hilangnya elastisitas serta penyempitan lumen pembuluh arteri), sehingga HDL disebut kolesterol “baik”. Ketiga lipoprotein yang lain (Khilomikron, VLDL dan LDL) terutama terdiri dari kolesterol dan trigliserida dan membantu terjadinya ateroskelosis. Ketiganya biasa disebut juga kolesterol “jahat”.

Tabel berikut menyajikan klasifikasi lipoprotein dan komposisinya.

Sub Kelompok Lipoprotein	Komposisi Lipoprotein
	Protein (%)	Kolesterol (%)	Trigliserida (%)	Fosfolipid (%)
Khilomikron	1 - 2	1 - 3	80 - 95	3 - 6
VLDL	6 - 10	8 - 20	45 - 65	15 - 20
LDL	18 - 22	45 - 50	4 - 8	18 - 24
HDL	45 - 55	15 - 20	2 - 7	26 - 32

Peningkatan kadar lipoprotein darah disebut hiperlipoproteinemia. Ada enam tipe hiperlipoproteinemia, selengkapnya disajikan pada tabel berikut :

Tipe	Sifat Lipoprotein	Istilah
I	Khilomikron bertambah banyak	Hiperkhilomikronemia
II a	LDL bertambah banyak	Hiper Betha Lipoproteinemia
II b	LDL dan VLDL bertambah banyak	Hiper Betha dan Pre Betha Lipoproteinemia
III	Abnormalitas LDL	Broad Betha Disease
IV	VLDL bertambah banyak	Hiper Pre Betha Lipoproteinemia
V	VLDL dan Khilomikron bertambah banyak	Hiper Pre Betha Lipoproteinemia dan Hiperkhilomikronemia

Kadar lipida darah dan lipoprotein dapat meningkat karena faktor lingkungan (hiperlipidemia / hiperlipoproteinemia sekunder) seperti berat badan berlebih karena diet yang salah, alkoholik dan penyakit metabolisme (hipotiroid, DM, pirai) atau kelainan genetik (hiperlipidemia / hiperlipoprooteinemia primer). Jika kolesterol, trigliserida dan LDL meningkat, maka risiko seseorang menderita penyakit jantung koroner (PJK) semakin meningkat pula.

Tabel berikut menyajikan berbagai lipida darah dan nilai normalnya sesuai klasifikasi berdasarkan risiko.

Lipid	Nilai Normal (mg / dL)	Tingkat Risiko PJK
		Rendah (mg/dL)	Sedang (mg/dL)	Tinggi (mg/dL)
Kolesterol	150 - 240	< 200	200 - 240	> 240
Trigliserida	40 - 190	bervariasi sesuai umur		> 190
Lipoprotein :
LDL	60 - 160	< 130	130 - 159	> 160
HDL	29 - 77	> 60	35 - 50	< 35

Diet

Diet merupakan terapi permulaan bagi hiperlipidemia dan sebagian besar kasus hendaknya dicoba beberapa bulan sebelum mempertimbangkan farmakoterapi. Pengaturan diet dilakukan dengan :

1. Pengurangan konsumsi lemak jenuh. Lemak jenuh terdapat dalam daging hewani termasuk daging ikan. Juga terdapat dalam minyak tumbuhan (minyak kelapa dan minyak kelapa sawit). Demikian juga dengan susu. Sebagai pengganti dapat digunakan susu rendah lemak, mentega lunak dan minyak tumbuhan cair.
2. Konsumsi lemak-lemak tak jenuh (poly dan mono unsaturated) sebagai pengganti minyak lemak jenuh. Terdapat pada minyak tumbuhan dan margarine serta minyak zaitun dan canola.
3. Pengurangan konsumsi kolesterol. Terdapat pada kuning telur, hati, ginjal, otak dan roti tart.
4. Meningkatkan konsumsi buah-buahan segar, sayur dan produk biji-bijian utuh untuk menambah keragaman dan memberikan gizi serta serat.

Untuk mendukung upaya terapi diet, perlu diikuti upaya penunjang yaitu menurunkan berat badan (karena dapat meningkatkan kadar HDL) dan olahraga (dapat menurunkan kadar trigliserida, kolesterol dan meningkatkan kadar HDL).

Pada banyak kasus, diet saja tidak cukup menurunkan kadar lipid darah. Karena 75-80% kolesterol darah berasal dari bahan-bahan dari dalam tubuh sendiri (endogen). Terapi diet akan menurunkan kolesterol total sebanyak 10-30%. Jika hiperlipidemia tidak dapat dikendalikan dengan diet dan olahraga, maka farmakoterapi merupakan alternatif pilihan selanjutnya.

Farmakoterapi

Obat-obat yang digunakan dalam pengobatan kelebihan lipida darah (Hiperlipidemia) biasanya ditujukan untuk (1) menurunkan produksi lipoprotein oleh jaringan, (2) meningkatkan perombakan (katabolisme) lipoprotein dalam plasma, (3) mempercepat bersihan kolesterol dari tubuh. Obat-obat dapat digunakan tunggal atau kombinasi, tetapi harus disertai diet  rendah lipid, terutama kolesterol dan lemak jenuh.

Obat-obat yang dapat digunakan pada hiperlipidemia meliputi :

A.     Niasin atau Asam Nikotinat (vitamin B7)

Obat ini mempunyai kemampuan menurunkan lipid yang luas, tetapi penggunaan dalam klinik terbatas karena efek samping yang tidak menyanangkan

Mekanisme kerja : menghambat lipolisis trigiliserida menjadi asam lemak bebas. Di hati, asam lemak bebas digunakan sebagai bahan sintesis trigliserida yang selanjutnya senyawa ini diperlukan untuk sintesis VLDL. VLDL selanjutnya digunakan untuk sintesis LDL. Dengan demikian obat ini dapat menurunkan kadar trigiliserida (dalam VLDL) dan kolesterol (dalam VLDL dan LDL).

Penggunaan : berdasarkan atas kemampuannya menurunkan kadar plasma kolesterol dan trigliserida, maka digunakan pada hiperlipoproteinemia tipe IIb dan IV dengan VLDL dan LDL yang meningkat. Niasin juga merupakan obat antihiperlipisemia paling poten untuk meningkatkan kadar HDL plasma.

Efek samping : kemerahan pada kulit (disertai perasaan panas) dan pruritus (rasa gatal pada kulit), pada sebagian pasien mengalami mual dan sakit pada abdomen, meningkatkan kadar asam urat (hiperurikemia) dengan menghambat sekresi tubular asam urat, toleransi glukosa dan hepatotoksik.

B.     Derivat Asam Fibrat

Termasuk golongan ini adalah Fibrat-Klofibrat-Bezafibrat dan Gemfibrozil yang menurunkan kadar trigliserida darah. Obat ini sedikit menurunkan kadar kolesterol. Digunakan terutama untuk menurunkan VLDL pada hiperlipidemia tipe IIb, III dan V.

Mekanisme kerja : memacu aktivitas lipase lipoprotein, sehingga menghidrolisis trigliserida pada kilomikron dan VLDL.

Efek samping :

1.             Efek gastrointestinal : gangguan pencernaan ringan

2.             Litiasis : pembentukan batu empedu

3.           Keganasan : terutama Klofibrat yang dapat menyebabkan keganasan terkait dengan kematian

4.             Otot : Miositis (peradangan otot polos)

Interaksi obat : berinteraksi dengan antikoagulan Kumarin, sehingga meningkatkan efek anti koagulan.

Kontra indikasi : pasien dengan kelainan fungsi hati, ginjal atau pasien dengan penyakit kandung empedu.

C.     Resin Pengikat Asam Empedu

Termasuk golongan ini adalah Kolesteramin dan Kolestipol.

Mekanisme kerja : obat ini merupakan resin (damar) penukar ion yang bersifat basa, yang mempunyai afinitas tinggi terhadap asam empedu. Asam empedu akan diikat oleh resin ini, membentuk senyawa yang tidak larut dan tak dapat direabsorbsi untuk selanjutnya diekskresi melalui feses. Dengan demikian ekskresi asam empedu yang biasanya sedikit akibat peredaran darah enterohepatik, dapat ditingkatkan hampir 10 kalinya. Kekurangan asam empedu didapat dari sintesis baru dari kolesterol (yang terdapat dalam LDL), dengan demikian kadar LDL plasma menurun.

Penggunaan : obat ini (yang biasa dikombinasi dengan diet atau niasin) adalah obat-obat pilihan dalam mengobati hiperlipidemia tipe IIa dan IIb.

Efek samping :

1.              Efek gastrointestinal : konstipasi, mual dan kembung (flatulen)

2.             Gangguan absorbsi : mengganggu absorbsi vitamin larut lemak (A,D,E,K) pada resin dosis tinggi.

Interaksi obat : berinteraksi dengan Tetrasiklin, Fenobarbital, Digoksin, Warfarin, Pravastatin, Fluvastatin, Aspirin dan Diuretik Tiazid dengan mengganggu absorbsinya dalam usus. Karena itu, obat-obat tersebut harus diminum 1-2 jam sebelum atau 4-6 jam setelah obat resin pengikat empedu diminum.

D.    Probukol

Obat ini menurunkan kadar HDL dan LDL, maka obat ini tidak disukai. Namun sifat antioksidannya penting dalam menghambat aterosklerosis.

Mekanisme : menghambat oksidasi kolesterol, sehingga terjadi penguraian LDL-kolesterol yang teroksidasi oleh makrofag.

Makrofag yang dimuati oleh kolesterol, menjadi sel busa yang menempel pada vaskular dan merupakan dasar pembentukan plak pada aterosklerosis.

Dengan demikian, pencegahan oksidasi kolesterol akan menghambat perkembangan aterosklerosis.

Penggunaan : pada hiperkolesteromia tipe IIa dan IIb. Obat ini digunakan jika antihiperlipidemia lain tidak efektif.

Efek samping : gangguan pencernaan ringan.

E.     Inhibitor HMG-CoA (Hidroksimetilglutaril koenzim A) Reduktase

Termasuk golongan ini adalah Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin dan Fluvastatin.

Mekanisme kerja : menghambat enzim HMG Co A reduktase dalam sintesis kolesterol, dengan demikian akan meningkatkan penguraian kolesterol intrasel sehingga mengurangi simpanan kolesterol intrasel.

Penggunaan : efektif untuk menurunkan kadar kolesterol plasma pada semua jenis hiperlipidemia.

Efek samping : kelainan biokimiawi fungsi hati dan gangguan otot (miopati)

Interaksi obat : meningkatkan kadar Kumarin (antikoagulan) sehingga meningkatkan risiko pendarahan.

Kontra indikasi : ibu hamil dan menyusui, anak-anak dan remaja.

F.     Minyak Ikan

Sediaan minyak ikan yang kaya akan trigliserida laut omega-3, bermanfaat dalam pengobatan hipertrigliseridemia berat. Meskipun demikian, kadand-kadang minyak ikan dapat memperburuk hiperkolesteromia.

G.    Terapi Kombinasi

Kadang-kadang perlu memberikan dua antihiperlipidemia untuk mendapatkan kadar lipid plasma yang signifikan. Misalnya pada hiperlipidemia tipe II, pasien sering diobati dengan kombinasi Niasin dan Resin pengikat empedu (Kolestiramin). Kombinasi ini efektif menurunkan kadar kolesterol LDL dan VLDL plasma.

Contoh lain adalah kombinasi HMG CoA reduktase dengan Resin pengikat empedu, juga efektif dalam menurunkan kolesterol LDL.

Sediaan Obat

Generik	Patent	Produsen	Bentuk Sediaan
Gemfibrozil	Lopid	Park Davis	Kapsul/Tablet 300, 450, 600, 900 mg
	Lipidan	Dankos	Kapsul/Kaplet 300, 600 mg
	Lapibroz	Lapi	Kapsul 300, 600 mg
Fenofibrat	Evothyl	Guardian	Kapsul 100, 300 mg
	Hipolip	Mecosin	Kapsul 100, 300 mg
	Hyperchol	Ikapharmindo	Kapsul 100, 300 mg
Klofibrat	Arterol	Pharos Chemie	Kapsul 250, 500 mg
Bezafibrat	Bezalip	Boehringer Mannheim	Tablet 200 mg
Atorvastatin	Lipitor	Marner-Lambert	Tablet 10, 20 mg
Lovastatin	Belvas	IPI	Tablet 20 mg
	Justin	Ifars	Tablet 20 mg
	Vastachol	Rama Farma	Tablet 20 mg
Fluvastatin	Leschol	Novartis	Kapsul 40 mg
Simvastatin	Liponorm	Dankos	Tablet 5, 10 mg
	Normofat	Soho	Tablet 5, 10 mg
	Sinova	Combiphar	Tablet 5, 10 mg
Pravastatin	Pravachol	Bristol Myers Squibb	Tablet 10, 20 mg
	Mevalotin	Sankyo, KF	Tablet 5, 10 mg
Asam nikotinat			Tablet 100 mg

PUSTAKA PENDUKUNG

                ; ISO Indonesia; Volume XXXV; Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia; PT. AKA; Jakarta; 2001

                ; Informatorium Obat Nasional Indonesia 2000; CV. Sagung Seto; Jakarta; 2001

Katzung, G. Bertram; Farmakologi Dasar dan Klinik; Edisi keenam; EGC; Jakarta; 1998

Kee, Joyce L dan Hayes, Evelyn R; Farmakologi, Pendekatan Proses Keperawatan; EGC; Jakarta; 1996

Mutschler, Ernst, Dinamika Obat, Edisi Kelima, Penerbit ITB, Bandung, 1991

Mycek, J. Mary, Harvey, A. Richard dan Champe, C. Pamela; Farmakologi, Ulasan Bergambar; Edisi kedua; Widya Medika; Jakarta 2001

Tan, Hoan, Tjay dan Rahardja, Kirana; Obat-obat Penting; Edisi Keempat; 1991

Woodley, Michele dan Whelan, Alison; Pedoman Pengobatan; Edisi Pertama; Yayasan Essentia Medica dan Andi Offset; Yogyakarta; 1995

Bahan ajar smk farmasi isfi bjm